基本信息

題目：Phosphoglycerate dehydrogenase stabilizes protein kinase C delta type mRNA to promote hepatocellular carcinoma progression

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

IF:52.7

PMID: 40681503

DOI: 10.1038/s41392-025-02304-w

通訊作者：汪凱、黃愛(ài)龍、唐霓

通訊作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)

文獻(xiàn)背景

代謝重編程不僅重塑細(xì)胞的生物能量學(xué)，還通過(guò)代謝物信號(hào)傳導(dǎo)以及代謝酶的RNA結(jié)合活性，對(duì)RNA 代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，某些代謝酶可作為RNA結(jié)合蛋白（RBPs）調(diào)控基因表達(dá)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，代謝酶在肝細(xì)胞癌（HCC）中的非催化轉(zhuǎn)錄后調(diào)控功能仍在很大程度上未被探索。

研究成果

通過(guò)RNA -蛋白質(zhì)相互作用分析，鑒定出肝細(xì)胞癌細(xì)胞中潛在的非典型RNA結(jié)合蛋白，并證實(shí)磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是一種具有功能的RNA結(jié)合蛋白。PHGDH中存在一個(gè)此前未被識(shí)別的RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可直接結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的mRNA，并在肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PHGDH通過(guò)其RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合蛋白激酶Cδ型（PRKCD）mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR），從而穩(wěn)定該轉(zhuǎn)錄本并提高PRKCD蛋白水平。PHGDH依賴的PRKCD上調(diào)通過(guò)誘導(dǎo)線粒體自噬和抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。此外，能特異性阻斷PHGDH的RNA結(jié)合活性的誘餌寡核苷酸，可顯著削弱其對(duì)靶基因的調(diào)控作用，并抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖。將誘餌寡核苷酸或 PRKCD 抑制劑索他霉素與索拉非尼聯(lián)合使用，可協(xié)同抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。

綜上所述，本研究揭示了PHGDH在調(diào)控mRNA代謝和調(diào)節(jié)線粒體自噬方面的非典型作用。利用誘餌寡核苷酸靶向PHGDH的RNA結(jié)合活性，有望成為一種治療肝細(xì)胞癌的有效策略。

引用產(chǎn)品