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Notch通路|細胞命運的幕后“操控者”

Notch信號通路在生物體的早期發(fā)育中程序性地操控細胞的命運和組織的分化,是多細胞生物體內一種進化保守的細胞間信號傳導機制,對于動物界中所有后生生物的正常胚胎發(fā)育和成年期多個細胞分化過程的基因調控機制都是不可少的。


Notch信號通路成員

Notch信號通路由Notch受體、Notch配體(DSL蛋白)、CSL-DNA結合蛋白、其他的效應物和Notch的調節(jié)分子等組成。


Notch受體是由Notch基因編碼的單次跨膜蛋白,其結構由胞外區(qū)(ECN)、跨膜區(qū)(TM)和胞內區(qū)(NICD/ICN)三部分組成,在進化上具有高度保守性。Notch受體在細胞表面表達為異二聚體蛋白,受體的胞外部分包含29–36個與配體結合相關的表皮生長因子樣重復序列,隨后是三個富含半胱氨酸的LIN重復序列(阻止配體無關的信號傳導)和一個異二聚化結構域。胞內部分包含兩個蛋白質相互作用結構域,隨機結構域(R),六個錨蛋白重復序列(ANK),兩個核定位信號(NLS)和一個反式激活結構域(TAD)以及一個PEST(P)序列。


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Fig 1. Notch受體[1]


Notch配體為膜結合蛋白,分為Delta like和Jagged兩類。都包含一個氨基末端的DSL結構域,后面是表皮生長因子樣重復序列,又被稱為DSL蛋白。


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Fig 2. Notch配體[1]


CSL在兩個Rel同源區(qū)域(RHR-N/RHR-C)之間插入了一個中心修飾的BTD。DNA接觸主要通過RHR-N和BTD結構域進行。BTD結構域包含一個疏水囊,被認為介導了與NICD的相互作用。為了激活轉錄,需要協(xié)同激活因子Mam。CSL-DNA結合蛋白作為起到關鍵作用的轉錄調節(jié)因子,能識別并結合特定的位于Notch誘導基因啟動子上的DNA序列。


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Fig 3. CSL-DNA結合蛋白[2]


Notch信號通路機制

不同于其他經(jīng)典的信號通路,Notch受體和配體是完整的膜蛋白,介導的是兩個細胞相互靠近接觸之后的活化效應,而不是由分泌型的蛋白作為配體。Notch通路不是通過激酶磷酸化逐步活化傳遞信號,Notch信號通路的激活需要經(jīng)過三步酶切過程:


首先,Notch蛋白以單體膜蛋白形式在內質網(wǎng)合成,然后轉運至高爾基體,在高爾基體反面管網(wǎng)區(qū)被furin蛋白酶切割,酶切位點是Notch跨膜區(qū)胞外端的S1位點,產(chǎn)生一個胞外亞單位ECN和一個跨膜胞質亞單位NTM,在沒有與其他細胞的配體相互作用時,兩個亞單位彼此以非共價鍵結合,形成異二聚體形式的成熟Notch受體,并被轉運至細胞表面。

其次,隨著與相鄰信號細胞配體的結合,Notch受體蛋白被ADAM金屬蛋白酶(ADAM10或ADAM17/TACE)切割,酶切位點為S2,然后釋放出部分胞外片段,剩余的部分黏連在細胞膜上被稱為“Notch-intro TM"。

最后,由4個蛋白亞基組成的跨膜復合物γ-secretase于S3酶切位點進一步完成酶切過程,釋放Notch蛋白的NICD。該片段是Notch的活性形式,可以立即轉位至細胞核內與轉錄因子CSL蛋白結合,將原本“協(xié)同抑制復合物"轉換為“協(xié)同活化復合物",進而與DNA形成多蛋白-DNA復合體,激活相關靶基因的表達。NICD/ICN通過與CSL相互作用,激活CSL,啟動下游基因的轉錄,從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)轉錄抑制因子家族的靶基因,從而促進細胞增殖和抑制細胞分化;沒有NICD/ICN存在時,CSL能通過募集SMRT和HDAC抑制基因轉錄。

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Fig 4. Notch信號通路示意圖


Notch信號通路與疾病

Notch和白血病

人類T細胞急性淋巴母細胞白血?。═- all)的染色體易位涉及NOTCH1(超過50%的T- all具有激活突變)和細胞外異二聚結構域和/或NOTCH1的c端PEST結構域[4]。

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在慢性淋巴細胞白血?。–LL)中存在NOTCH1的激活突變,研究發(fā)現(xiàn)NOTCH1(23%突變),SPEN(4%突變)、RBPJ(8%缺失)和SNW1(8%缺失)發(fā)生基因改變,這些改變導致NOTCH1靶基因HES1、DTX1和MYC表達降低[5]。

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Notch和癌癥

在許多胰腺導管腺癌(PDAC)細胞系和組織中檢測到CDK5或Notch1受體的顯著過度表達,其在PDAC的發(fā)展中起關鍵作用。CDK5通過磷酸化正向調節(jié)Notch1功能,進而促進細胞增殖和遷移。CDK5和Notch信號的聯(lián)合抑制可能是治療PDAC的有效策略[6]。

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Notch和其他疾病

羅伯特-莫雷諾課題組研究表明,Notch信號通過控制GATA2的表達參與了主動脈性腺中腎(AGM)區(qū)域的主動脈內皮中胚胎造血決定的早期事件[3]。Alagille綜合征(ALGS)是一種罕見的多系統(tǒng)疾病,由JAG1或NOTCH2基因突變引起[7]。賴氨酸特異性脫甲基酶LSD1通過Jagged-1/Notch信號通路誘導上皮間質轉化并促進腎纖維化[8]。


相關產(chǎn)品

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小分子化合物

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抗 體

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References

[1]Radtke F,Schweisguth F,etc.The Notch 'gospel'.EMBO Rep.PMID:16299468.


[2]Bray SJ.Notch signalling:a simple pathway becomes complex.Nat Rev Mol Cell Biol.PMID:16921404.


[3]Robert-Moreno A,Espinosa L,etc.RBPjkappa-dependent Notch function regulates Gata2 and is essential for the formation of intra-embryonic hematopoietic cells. Development.PMID:15689374.


[4]Weng AP,Ferrando AA,etc.Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia.Science. PMID:15472075.


[5]Edelmann J,Holzmann K,etc.Genomic alterations in high-risk chronic lymphocytic leukemia frequently affect cell cycle key regulators and NOTCH1-regulated transcription.Haematologica. PMID:31467127


[6]Chu Q,Wang L,Zhang J,etc.CDK5 positively regulates Notch1 signaling in pancreatic cancer cells by phosphorylation.Cancer Med.PMID:33960694


[7]ShenTu Y,Mi X,etc.Alagille syndrome caused by NOTCH2 mutation presented atypical pathological changes.Clin Chim Acta.PMID:34332988.


[8]Zhang H,Xing J,etc.Lysine-specific demethylase 1 induced epithelial-mesenchymal transition and promoted renal fibrosis through Jagged-1/Notch signaling pathway.Hum Exp Toxicol.PMID:34396798.





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